Raad van State, 01-05-2013, BZ9094, 201201989/1/A3

Uitspraak op het hoger beroep van:

tegen de uitspraak van de rechtbank Zwolle-Lelystad van 13 januari 2012 in zaak nr. 11/1045 in het geding tussen:

ARTU

en

het College ter beoordeling van geneesmiddelen.

Procesverloop

Bij besluit van 10 juni 2010 heeft het College de aanvraag van ARTU voor een handelsvergunning ten behoeve van Oralgen Mijten, druppelvloeistof, afgewezen.

Bij besluit van 4 april 2011 heeft het College het door ARTU daartegen gemaakte bezwaar ongegrond verklaard.

Bij uitspraak van 13 januari 2012, verzonden op dezelfde dag, heeft de rechtbank het door ARTU daartegen ingestelde beroep ongegrond verklaard.

Tegen deze uitspraak heeft ARTU hoger beroep ingesteld.

Het College heeft een verweerschrift ingediend.

De Afdeling heeft de zaak ter zitting behandeld op 27 februari 2013, waar ARTU, vertegenwoordigd door mr. G. van der Wal, advocaat te Brussel, en vergezeld door mr. M.C. van Heezink, dr. F.F. Roossien en dr. E. Venneker, en het College, vertegenwoordigd door mr. M.F. van der Mersch, advocaat te Den Haag, en vergezeld door mr. D.S. Slijkerman, drs. F.W. Weijers, mr. M.K. Polano, drs. L. Bongers, dr. A.J.A. Elferink, drs. M.W. van der Woude en drs. P.M.J.M. Jongen, allen werkzaam bij het College, zijn verschenen.

Overwegingen

1. Ingevolge artikel 26, eerste lid, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna: Richtlijn 2001/83) wordt de vergunning voor het in de handel brengen geweigerd wanneer na verificatie van de in de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater vermelde gegevens en bescheiden blijkt:

a) dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt, of

b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of

c) dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit.

Ingevolge het tweede lid wordt de vergunning eveneens geweigerd wanneer de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater.

Ingevolge het derde lid is de aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen verantwoordelijk voor de juistheid van de ingediende bescheiden en gegevens.

Ingevolge artikel 40, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet (hierna: Gmw) is het verboden een geneesmiddel in het handelsverkeer te brengen zonder handelsvergunning van het College, verleend krachtens dit hoofdstuk.

Ingevolge artikel 42, eerste lid, wordt de handelsvergunning door het College slechts verleend op aanvraag van een natuurlijke persoon of rechtspersoon die in Nederland of in een andere lidstaat is gevestigd.

Ingevolge het tweede lid, wordt bij ministeriële regeling bepaald welke gegevens en bescheiden bij de aanvraag worden overgelegd en welke van die gegevens en bescheiden worden opgesteld en ondertekend door bij de regeling te bepalen deskundigen. In de regeling kan ter zake van de over te leggen gegevens en bescheiden onderscheid worden gemaakt tussen categorieën van geneesmiddelen. Farmaceutische, preklinische en klinische informatie maakt deel uit van de over te leggen gegevens en bescheiden.

Ingevolge artikel 45, eerste lid, verleent het College een handelsvergunning voor een geneesmiddel indien na onderzoek van de overgelegde gegevens en bescheiden blijkt dat:

a. de afweging van voordelen en risico’s gunstig uitvalt,

b. het geneesmiddel de gestelde therapeutische werking bezit,

c. het geneesmiddel de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, en

Ingevolge artikel 3.7, eerste lid, aanhef en onder j, van de Regeling geneesmiddelenwet worden bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel met inachtneming van de volgorde en de inhoud van Bijlage 1 bij Richtlijn 2001/83 en de krachtens die richtlijn door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren, de testresultaten van de farmaceutische proeven, bestaande uit fysisch-chemische, biologische of microbiologische proeven, de preklinische proeven, bestaande uit toxicologische en farmacologische proeven, en de klinische proeven overgelegd.

2. Bij het besluit van 10 juni 2010 heeft het College de op 6 november 1992 door ARTU ingediende aanvraag voor een handelsvergunning ten behoeve van Oralgen Mijten, druppelvloeistof afgewezen. Het heeft aan dat besluit de klinisch-farmacologische rapporten van 24 januari 2001 en het chemisch-farmaceutisch-biologisch Rapport Oralgen Mijten van 20 maart 2001, die ten behoeve van de besluitvorming door het College zijn opgesteld, ten grondslag gelegd.

Dat besluit heeft het College bij besluit op bezwaar van 4 april 2011 gehandhaafd. Het heeft daartoe overwogen dat uit de resultaten van de door ARTU bij haar aanvraag overgelegde studie LJN AB9502 niet kan worden geconcludeerd dat Oralgen Mijten de gestelde therapeutische werking bezit. Volgens het College bestaan tegen de studie LJN AB9502 bezwaren wat de klinische relevantie van Oralgen Mijten betreft. Bovendien bestaan tegen die studie methodologische bezwaren. Met de nadien door ARTU overgelegde studies "Stardrop II" en LJN AB0802 zijn de bedenkingen tegen het klinische dossierdeel ten aanzien van de werkzaamheid van Oralgen Mijten niet weggenomen, aldus het College. Het heeft verder overwogen dat, hoewel Oralgen Mijten relatief veilig is, de afweging van voordelen en risico’s niet gunstig uitvalt, omdat niet kan worden vastgesteld dat het middel werkzaam is.

3. De rechtbank heeft geoordeeld dat de implementatie van artikel 26 van Richtlijn 2001/83 in de Gmw op correcte wijze heeft plaatsgevonden en dat die bepaling daarom niet rechtstreeks behoeft te worden toegepast. Ze heeft verder geoordeeld dat het College niet gebonden is aan de door de "World Allergy Organisation" (hierna: WAO) opgestelde criteria. Daarbij heeft de rechtbank het standpunt van het College dat het deze criteria bij zijn beoordeling betrekt, maar zo nodig gemotiveerd daarvan afwijkt, niet onjuist geacht.

De rechtbank heeft verder geoordeeld dat het College voldoende heeft gestaafd en gemotiveerd dat uit de bij de beoordeling betrokken en door ARTU overgelegde studies niet is gebleken dat Oralgen Mijten de gestelde therapeutische werking bezit. Ten slotte heeft de rechtbank het betoog van ARTU, dat Oralgen Mijten ongeveer even effectief is als andere allergenen, terwijl het gebruik van Oralgen Mijten met minder en mildere bijwerkingen gepaard gaat en dat die omstandigheid moet leiden tot verlening van de verzochte handelsvergunning, verworpen.

4. ARTU betoogt dat de rechtbank ten onrechte heeft geoordeeld dat Richtlijn 2001/83 op correcte wijze is geïmplementeerd in de Gmw. Zij is daarbij volgens ARTU voorbij gegaan aan het verschil dat tussen de tekst van artikel 45 van de Gmw en de tekst van artikel 26 van de richtlijn bestaat. De tekst van artikel 45 van de Gmw is namelijk strenger geformuleerd dan de tekst van artikel 26 van Richtlijn 2001/83. Het bepaalde in artikel 45 van de Gmw legt daarom een zwaardere positieve bewijslast op de aanvrager van een handelsvergunning dat het geneesmiddel de therapeutische werking bezit, dan uit Richtlijn 2001/83 volgt. ARTU betoogt verder dat de rechtbank ten onrechte heeft nagelaten artikel 45 van de Gmw richtlijnconform te interpreteren en te beoordelen of het College op basis van het geheel van de door ARTU overgelegde studies in alle redelijkheid tot een afwijzing van de aanvraag voor een handelsvergunning voor Oralgen Mijten heeft kunnen komen in het licht van de op haar rustende bewijslast om de werkzaamheid van het geneesmiddel voldoende aan te tonen, aldus ARTU.

4.1. Vaststaat dat de tekst van artikel 26 van Richtlijn 2001/83 niet letterlijk is overgenomen in de Gmw. In artikel 26, eerste en tweede lid, van Richtlijn 2001/83 is imperatief geformuleerd dat de handelsvergunning wordt geweigerd indien zich één van de in die bepaling opgesomde weigeringsgronden voordoet, terwijl in artikel 45, eerste lid, van de Gmw imperatief is geformuleerd dat de vergunning wordt verleend indien aan de in die bepaling onder a tot en met d neergelegde cumulatieve criteria wordt voldaan.

Het is juist dat het in artikel 45, eerste lid, aanhef en b, van de Gmw opgenomen criterium dat na onderzoek uit de overgelegde gegevens en bescheiden blijkt dat het geneesmiddel de gestelde therapeutische werking bezit, tekstueel afwijkt van de in artikel 26, eerste lid, aanhef en onder b, van Richtlijn 2001/83 opgenomen weigeringsgrond dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond. Dat betekent evenwel niet dat, zoals ARTU betoogt, reeds om die reden een onjuiste implementatie van artikel 26 van Richtlijn 2001/83 heeft plaatsgevonden dan wel dat uit die bepaling volgt dat de rechtbank had dienen te beoordelen of het College in alle redelijkheid tot een afwijzing van de aanvraag heeft kunnen komen. Zowel artikel 26 van Richtlijn 2001/83 als artikel 45 van de Gmw is wat de weigering van de vergunning dan wel de verlening van de vergunning betreft, immers imperatief geformuleerd.

De enkele omstandigheid dat artikel 26, eerste lid, van Richtlijn 2001/83 negatief is geformuleerd en dat artikel 45 van de Gmw positief is geformuleerd, betekent evenmin dat reeds daarom, wat de beoordeling van de werking van een geneesmiddel betreft, in de Gmw een toetsingskader is opgenomen waarbij een bewijslast op de aanvrager rust die niet verenigbaar is met het bepaalde in artikel 26, eerste lid, van Richtlijn 2001/83. Ter zitting van de Afdeling heeft ARTU dit niet nader kunnen staven.

De rechtbank heeft dan ook terecht geen grond gevonden voor het oordeel dat artikel 26 van Richtlijn 2001/83 op onjuiste wijze is geïmplementeerd in de Gmw.

Het betoog faalt.

5. ARTU voert in dit verband verder aan dat het College artikel 45 van de Gmw aldus toepast dat de werkzaamheid van het geneesmiddel met absolute zekerheid moet komen vast te staan alvorens wordt toegekomen aan een afweging van belangen. Zulks ten onrechte, omdat artikel 26 van Richtlijn 2001/83 deze strenge maatstaf niet aanlegt, hetgeen volgt uit de zevende overweging van de preambule van de richtlijn, aldus ARTU.

5.1. Zoals volgt uit vaste jurisprudentie van het Hof van Justitie (hierna: het Hof) moet de uitvoering van een richtlijn de volledige toepassing ervan verzekeren. Het Hof heeft overwogen dat de vaststelling van nationale maatregelen die een richtlijn naar behoren uitvoeren, niet tot gevolg heeft dat de richtlijn niet langer gevolgen heeft, en dat een lidstaat ook na vaststelling van deze maatregelen gehouden blijft daadwerkelijk de volledige toepassing van de richtlijn te verzekeren. Derhalve kunnen particulieren zich voor de nationale rechter tegenover de staat beroepen op bepalingen van een richtlijn die inhoudelijk gezien onvoorwaardelijk en voldoende precies zijn, in alle gevallen waarin de volledige toepassing van de richtlijn niet daadwerkelijk verzekerd is, dit wil zeggen niet alleen in geval van niet-uitvoering of onjuiste uitvoering van deze richtlijn, maar ook in geval de nationale maatregelen die de betrokken richtlijn naar behoren uitvoeren niet zodanig worden toegepast dat het met de richtlijn beoogde resultaat wordt bereikt (arrest van het Hof van 11 juli 2002, C-62/00, Marks & Spencer; www.curia.europa.eu).

5.2. Anders dan ARTU betoogt, bestaat geen grond voor het oordeel dat het College, wat de beoordeling van de werkzaamheid van Oralgen Mijten betreft toepassing geeft aan artikel 45 van de Gmw op zodanige wijze dat het met de richtlijn beoogde resultaat niet wordt bereikt. Het College heeft aan zijn besluitvorming mede het "Clinical-Pharmalogical Assessment Report on Oralgen Mijten" van 24 januari 2001 ten grondslag gelegd. In dat rapport zijn de door ARTU bij de aanvraag voor een handelsvergunning overgelegde gegevens en bescheiden beoordeeld. Uit dat rapport volgt dat de beoordelaar van het College heeft beoordeeld of de werkzaamheid voldoende is aangetoond, zoals bepaald in artikel 26, eerste lid, van Richtlijn 2001/83. Het College heeft in dit verband ter zitting van de Afdeling tevens toegelicht dat het Richtlijn 2001/83 als uitgangspunt bij zijn beoordeling hanteert. In zoverre heeft het college, met betrekking tot de werkzaamheid van Oralgen Mijten, niet een strengere maatstaf aangelegd dan uit artikel 26 van Richtlijn 2001/83 volgt en bestaat geen grond voor het oordeel dat zijn toetsing dusdanig is dat het met Richtlijn 2001/83 beoogde resultaat niet zal worden bereikt.

6. ARTU betoogt vervolgens dat de rechtbank, door te overwegen dat het College gemotiveerd mocht afwijken van de door de WAO vastgestelde criteria, heeft miskend dat die afwijking geen recht doet aan de met Richtlijn 2001/83 beoogde geharmoniseerde weigeringsgronden. De resultaten van studie LJN AB9502 tonen klinisch relevante verschillen in de symptoomscore tussen placebo en de actieve behandeling. Volgens ARTU voldoen die verschillen aan de norm voor klinische relevantie als neergelegd in de aanbevelingen van de WAO. Volgens die aanbevelingen dient een afname van de symptoomscore in de actief behandelde groep van 20% in vergelijking met de placebogroep als klinisch relevant te worden beschouwd. Het feit dat de afname van de symptoomscore in de actief behandelde groep voldoet aan het door de WAO gehanteerde 20%-criterium, vormt een belangrijke aanwijzing voor de beoordeling of de werkzaamheid voldoende aannemelijk is gemaakt, hetgeen de rechtbank volgens ARTU heeft miskend. In dit verband voert ARTU tevens aan dat de rechtbank ten onrechte eraan voorbij is gegaan dat het College niet is ingegaan op het feit dat de symptoomscores van de Oralgen Mijten groep, zoals gemeten over het gehele seizoen, sterk zijn afgenomen in vergelijking met de placebogroep. Bovendien heeft de rechtbank volgens ARTU zonder enige motivering en ten onrechte de stelling van het College overgenomen dat op het primaire eindpunt geen statistische significantie bestaat. De rechtbank heeft in dit verband miskend dat een aantal factoren een rol speelt bij het verwachte tijdspatroon van het klinisch effect. Het college heeft gezien die factoren ten onrechte geconcludeerd dat een inconsistentie bestaat tussen de statistische significantie van de waargenomen verschillen en het tijdspatroon van die verschillen, aldus ARTU.

De methodologische bezwaren bij studie LJN AB9502 zijn volgens ARTU voldoende weerlegd. In het studierapport en in haar brief van 5 januari 2001 is een uitgebreide kwantitatieve toelichting gegeven over de aantallen patiënten in de diverse stadia van de studie. ARTU betwist dat de studie methodologische gebreken vertoont, en zo de studie die gebreken al vertoont, zijn deze hooguit te kwalificeren als oneffenheden die de validiteit van de studie niet beïnvloeden, aldus ARTU.

ARTU betoogt vervolgens dat plausibele verklaringen bestaan voor het negatieve resultaat van de studie "Stardrop II". Daarom bestaat volgens ARTU geen grond om op basis van die studie te concluderen dat het product Oralgen Mijten de gestelde therapeutische werking niet bezit, hetgeen de rechtbank ten onrechte niet heeft onderkend.

6.1. In navolging van de rechtbank overweegt de Afdeling, onder verwijzing naar punt 34 van het arrest van het Hof van 21 januari 1999 in zaak nr. C-120/97 (Upjohn Ltd; www.curia.europa.eu), dat het College, dat bij de vervulling van zijn taak ingewikkelde beoordelingen dient te verrichten, over beoordelingsvrijheid beschikt. De rechtbank heeft tevens met juistheid onder verwijzing naar dat arrest overwogen dat zij haar beoordeling van de feiten niet in de plaats kan stellen van die van het College. Naar analogie van dit arrest heeft de rechtbank zich terecht beperkt tot een onderzoek van de feitelijke grondslag en de daarop gebaseerde door die instantie toegepaste juridische kwalificatie, en met name de vraag of het College bij zijn optreden niet kennelijk heeft gedwaald of zijn bevoegdheid heeft misbruikt, dan wel of het College de grenzen van zijn beoordelingsvrijheid niet klaarblijkelijk heeft overschreden.

6.2. Zoals hiervoor is overwogen, heeft het College aan de weigering tot verlening van een handelsvergunning onder andere het "Clinical-Pharmalogical Assessment Report on Oralgen Mijten" van 24 januari 2001 (hierna: het beoordelingsrapport) ten grondslag gelegd. Bij dat beoordelingsrapport zijn de onderzoeken van ARTU, de reactie van ARTU op de door het College geuite bedenkingen en nadere door ARTU overgelegde stukken betrokken. In het beoordelingsrapport heeft de beoordelaar verder vermeld dat de effectiviteit van Oralgen Mijten onvoldoende is aangetoond. Volgens de beoordelaar zijn de significante p-waarden, indien al aanwezig, niet consistent met het verwachte tijdspatroon en daarnaast zijn de verschillen zodanig dat de klinische relevantie ter discussie staat. Bovendien bestaan volgens de beoordelaar methodologische bezwaren tegen de wijze waarop studie LJN AB9502 is verricht. Verder heeft de beoordelaar bij zijn beoordeling betrokken het standpunt van ARTU dat de verschillen in symptoomscore dusdanig zijn dat ze voldoen aan het door de WAO gestelde 20%-criterium en heeft hij dat standpunt gemotiveerd verworpen. Daarbij heeft het College zich bovendien op het standpunt gesteld dat de criteria van de WAO in beginsel leidend zijn, maar dat in dit geval gegronde redenen bestaan om van die criteria af te wijken. Volgens het College is het 20%-criterium van de WAO niet met data is gestaafd, is het niet duidelijk op welke schaal het 20%-criterium van toepassing is en wordt geen rekening gehouden met absolute waarden. Ter zitting van de Afdeling heeft het College toegelicht dat het 20%-criterium een weerslag vormt van een consensus van een groep behandelaars. Bij toepassing van het 20%-criterium, dat niet is gestaafd met data, terwijl geen statistische relevantie is vastgesteld, valt het verschil echter nog altijd aan toeval toe te rekenen, aldus het College. De rechtbank heeft gelet hierop terecht overwogen dat het College zich op het standpunt mocht stellen dat het de criteria en normen van de WAO bij de beoordeling van de werkzaamheid van het geneesmiddel in beginsel betrekt, maar daarvan in dit geval gemotiveerd af mocht wijken.

Gelet op het voorgaande mocht het College het beoordelingsrapport aan zijn besluit tot weigering van de door ARTU verzochte handelsvergunning ten grondslag leggen. Daarbij is van belang dat uit het beoordelingsrapport volgt dat de beoordelaar heeft beoordeeld of de werkzaamheid voldoende is aangetoond, als bepaald in artikel 26, eerste lid, van Richtlijn 2001/83. In zoverre bestaat evenmin grond voor het oordeel dat het College de grenzen van zijn beoordelingsvrijheid te buiten is gegaan. Wat de studie "Stardrop II" betreft, is tussen partijen niet in geschil dat die studie negatieve resultaten ten aanzien van de werking van Oralgen Mijten vertoont. Het College mocht onder verwijzing naar het aan het besluit op bezwaar van 4 april 2011 ten grondslag gelegde "Klinisch rapport inzake Oralgen Mijten" van 24 maart 2011 het standpunt innemen dat die studie niet leidt tot de conclusie dat Oralgen Mijten niettemin werkzaam is.

De rechtbank heeft terecht geen grond gevonden voor het oordeel dat het College zich onder verwijzing naar het beoordelingsrapport en het klinisch rapport niet in redelijkheid op het standpunt heeft kunnen stellen dat Oralgen Mijten niet de gestelde therapeutische werkzaamheid bezit als bedoeld in artikel 45, eerste lid, aanhef en onder van b, van de Gmw.

Het betoog faalt.

7. ARTU betoogt ten slotte dat de rechtbank haar betoog dat Oralgen Mijten ongeveer even effectief is als andere allergenen, terwijl het gebruik van Oralgen Mijten met minder en mildere bijwerkingen gepaard gaat, ten onrechte heeft verworpen. Het College heeft in het besluit van 4 april 2011 geconstateerd dat Oralgen Mijten relatief veilig is, maar dat milde bijwerkingen als een onnodige belasting voor de patiënt zijn aan te merken. Die constatering is in overeenstemming met de uitkomsten van studie LJN AB9502. Onder die omstandigheden valt niet in te zien waarom het belang van de patiënt zich tegen verlening van een handelsvergunning voor Oralgen Mijten zou verzetten, aldus ARTU.

7.1. Zoals de Afdeling onder 4.1 heeft overwogen, is in artikel 45, eerste lid, van de Gmw imperatief geformuleerd dat de vergunning wordt verleend indien aan de in die bepaling onder a tot en met d neergelegde criteria cumulatief wordt voldaan. Voorts heeft, zoals hiervoor is overwogen, de rechtbank terecht geoordeeld dat het college zich in redelijkheid op het standpunt heeft kunnen stellen dat Oralgen Mijten niet de gestelde therapeutische werkzaamheid bezit als bedoeld in artikel 45, eerste lid, aanhef en onder van b, van de Gmw. Nu niet aan het in artikel 45, eerste lid, aanhef en onder b, van de Gmw neergelegde criterium wordt voldaan, kwam de handelsvergunning, gelet op het imperatief geformuleerde eerste lid van die bepaling, reeds om die reden niet voor verlening in aanmerking.

De rechtbank heeft het betoog van ARTU dat Oralgen Mijten ongeveer even effectief is als andere allergenen, terwijl het gebruik van Oralgen Mijten met minder en mildere bijwerkingen gepaard gaat en om die reden het belang van de patiënt zich er niet tegen verzet dat voor Oralgen Mijten een handelsvergunning wordt verleend, dan ook terecht verworpen.

Het betoog faalt.

8. Het hoger beroep is ongegrond. De aangevallen uitspraak dient te worden bevestigd.

9. Voor een proceskostenveroordeling bestaat geen aanleiding.

Beslissing

De Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State:

bevestigt de aangevallen uitspraak.

Aldus vastgesteld door mr. D.A.C. Slump, voorzitter, en mr. A. Hammerstein en mr. R. Uylenburg, leden, in tegenwoordigheid van mr. R. Grimbergen, ambtenaar van staat.

Uitgesproken in het openbaar op 1 mei 2013

581.