Raad van State, 25-04-2018, ECLI:NL:RVS:2018:1354, 201605455/1/A3

201605455/1/A3.

Datum uitspraak: 25 april 2018

AFDELING

BESTUURSRECHTSPRAAK

Uitspraak op de hoger beroepen van:

1.    Teva Pharma B.V., gevestigd te Haarlem,

2.    Biogen Idec Ltd., Biogen Nederland B.V. en Biogen GmbH, onderscheidenlijk gevestigd in het Verenigd Koninkrijk, Nederland en Duitsland (hierna tezamen en in enkelvoud: Biogen),

appellanten,

tegen de uitspraak van de rechtbank Amsterdam van 17 juni 2016 in zaak nr. 14/5766 in het geding tussen:

Teva

en

het College ter beoordeling van geneesmiddelen.

Procesverloop

Bij besluit van 2 juli 2014, verzonden op 8 juli 2014, heeft het College de door Teva verzochte handelsvergunning voor de geneesmiddelen Dimethyl fumarate 30 mg Teva en Dimethyl fumarate 120 mg Teva geweigerd.

Bij uitspraak van 17 juni 2016 heeft de rechtbank het door Teva daartegen ingestelde beroep ongegrond verklaard. Deze uitspraak is aangehecht.

Tegen deze uitspraak heeft Teva hoger beroep ingesteld.

Biogen heeft incidenteel hoger beroep ingesteld.

Het College heeft een schriftelijke uiteenzetting gegeven.

Teva en Biogen hebben een zienswijze ingediend.

Het College heeft de Afdeling stukken toegestuurd en daarbij medegedeeld dat uitsluitend de Afdeling ervan kennis mag nemen. De Afdeling heeft de verzochte beperking van de kennisneming gerechtvaardigd geacht.

Teva en Biogen hebben de toestemming, als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Algemene wet bestuursrecht (hierna: Awb), verleend.

De Afdeling heeft de zaak ter zitting behandeld op 13 juni 2017, waar Teva, vertegenwoordigd door mrs. O.P. Swens en A.A.M. Rijns, beiden advocaat te Amsterdam, vergezeld door [gemachtigden], het college, vertegenwoordigd door mr. M.K. Polano, vergezeld door drs. F.W. Weijers, drs. W. Vermeer-Pragt, dr. E.J. Rook, dr. D.A. van Riet-Nales, dr. C.L.E. Siezen, drs. K.H. Doorduyn en mr. I.M. Oosschot, en Biogen, vertegenwoordigd door mrs. C.J.R.A. Schoonderbeek en B. de Jong, beiden advocaat te Amsterdam, vergezeld door [gemachtigde], zijn verschenen.

Overwegingen

1.    Het relevante juridische kader, waaronder de relevante bepalingen van Richtlijn 2001/38 van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna: Richtlijn 2001/83), is opgenomen in een bijlage. Deze bijlage maakt deel uit van de uitspraak.

Voorgeschiedenis

2.    Teva heeft op 16 januari 2013 een aanvraag voor een handelsvergunning ingediend voor het in de handel brengen van de geneesmiddelen Dimethyl fumarate 30 mg Teva en Dimethyl fumarate 120 mg Teva (hierna: de Teva-geneesmiddelen). De geneesmiddelen zijn bedoeld voor de behandeling van psoriasis, een chronische huidziekte.

2.1.    Teva heeft een zogenoemde bibliografische aanvraag gedaan overeenkomstig artikel 42, vijfde lid, aanhef en onder b, van de Geneesmiddelenwet. Een bibliografische aanvraag houdt in dat een aanvrager niet is gehouden de resultaten van preklinische en klinische proeven over te leggen, indien hij met behulp van passende wetenschappelijke literatuur aantoont dat de werkzame stoffen van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, reeds ten minste tien jaren in de Gemeenschap (lees: Unie) in de medische praktijk worden gebruikt en de werkzame stoffen een wetenschappelijk erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden overeenkomstig de voorwaarden van Bijlage 1 bij Richtlijn 2001/83.

2.2.    Teva heeft bij haar aanvraag vermeld dat de in de Teva-geneesmiddelen aanwezige werkzame stof, te weten dimethylfumaraat (hierna: DMF), ten minste 10 jaar in de medische praktijk wordt gebruikt met een erkende werkzaamheid en een aanvaardbaar veiligheidsniveau. Ter staving daarvan heeft Teva hoofdzakelijk verwezen naar wetenschappelijke literatuur over studies die zijn uitgevoerd met het geneesmiddel Fumaderm. Dat laatste geneesmiddel is in Duitsland sinds 1994 op de markt. Fumaderm is ook een geneesmiddel tegen psoriasis en bevat naast de werkzame stof DMF ook monoethylfumaraat (hierna: MEF). Houdster van de handelsvergunning van het geneesmiddel Fumaderm in Duitsland is Biogen GmbH, één van de entiteiten van Biogen.

2.3.    Tijdens de behandeling van de aanvraag van Teva, heeft de Europese Commissie op 30 januari 2014 het Uitvoeringsbesluit C(2014)601 (def.) (hierna: het Uitvoeringsbesluit) uitgevaardigd. Het Uitvoeringsbesluit is gericht aan Biogen Idec Ltd. Met dat uitvoeringsbesluit heeft de Europese Commissie aan Biogen Idec Ltd. een handelsvergunning verleend voor het geneesmiddel "Tecfidera - dimethylfumaraat" (hierna: Tecfidera). Dit geneesmiddel bevat - net als de Teva-geneesmiddelen - de werkzame stof DMF en is bedoeld voor de behandeling van multiple sclerose (MS).

2.4.    In voormeld Uitvoeringsbesluit heeft de Europese Commissie geconcludeerd dat Tecfidera waarvan de aanvraag is gebaseerd op artikel 8, derde lid, van Richtlijn 2001/83, en het reeds toegelaten geneesmiddel Fumaderm, niet onder dezelfde in artikel 6, eerste lid, van Richtlijn 2001/83 bedoelde algemene vergunning voor het in de handel brengen, vallen. Daarbij heeft zij zich gebaseerd op de beoordeling door het Committee for Medicinal Products for Human Use (hierna: het Comité). In overweging 3 van het Uitvoeringsbesluit heeft de Europese Commissie het volgende overwogen:

    "Dimethylfumaraat (DMF), de werkzame stof van "Tecfidera - Dimethylfumaraat", maakt deel uit van de samenstelling van het toegelaten geneesmiddel Fumaderm, dat bestaat uit DMF en calciumzout van ethylfumaraat, magnesiumzout van ethylhydrogeenfumaraat en zinkzout van ethylhydrogeenfumaraat (MEF-zouten) van dezelfde vergunninghouder. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft geconcludeerd dat MEF en DMF beide werkzaam zijn maar niet uit dezelfde werkzame stof bestaan, aangezien het therapeutische deel verschilt. Daarom wordt geoordeeld dat Tecfidera, dat DMF bevat, verschilt van Fumaderm (het andere reeds toegelaten geneesmiddel dat uit DMF en MEF-zouten bestaat). Daarom vallen "Tecfidera - Dimethylfumaraat", waarvan de aanvraag gebaseerd was op artikel 8, lid 3, van Richtlijn 2001/83/EG, en het reeds toegelaten geneesmiddel Fumaderm niet onder dezelfde in artikel 6, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG bedoelde algemene vergunning voor het in de handel brengen."

De besluitvorming door het College

3.    Het College heeft de door Teva verzochte handelsvergunning bij besluit van 2 juli 2014 geweigerd. De gronden voor weigering zijn in het Engels in het besluit opgenomen en luiden als volgt:

    "The benefit/risk balance for these products cannot be established. Insufficient data on the mono-product containing dimethyl fumarate only to demonstrate well-established use according to Article 10a Directive 2001/83 have been provided by the applicant. Furthermore, data are lacking to bridge literature to the proposed medicinal products. Also safety concerns exist due the recently identified risk of PML (Progressive multifocal leukencefalopathy)."

    Daarnaast heeft het College in het besluit verwezen naar het zogenoemde "Day 106 Final Assessment report" (hierna: Day 106 report) van 19 juni 2014, dat als bijlage bij het weigeringsbesluit is gevoegd.

3.1.    Tegen dit besluit heeft Teva bezwaar gemaakt. Daarbij heeft zij het College verzocht in te stemmen met rechtstreeks beroep, als bedoeld in artikel 7:1a van de Algemene wet bestuursrecht (hierna: Awb). Het College heeft ingestemd met dit verzoek en het bezwaarschift doorgezonden naar de rechtbank.

3.2.    Hangende de procedure hebben drie entiteiten van Biogen, namelijk de houdster van de handelsvergunning voor het geneesmiddel Fumaderm, de houdster van de handelsvergunningen voor het geneesmiddel Tecfidera en de Nederlandse distributeur van dat laatste geneesmiddel, aan de rechtbank te kennen gegeven aan het geding deel te willen nemen.

De aangevallen uitspraak

-    Over de belanghebbendheid van Biogen

4.    In de eerste plaats heeft de rechtbank een oordeel geveld over de belanghebbendheid van de drie entiteiten van Biogen. Volgens de rechtbank is geen van deze entiteiten als belanghebbende in de zin van artikel 1:2 van de Awb aan te merken. Biogen Idec Ltd. en Biogen Nederland B.V. zijn niet in hetzelfde marktsegment actief als Teva, omdat het geneesmiddel Tecfidera van Biogen niet voor de behandeling van Psoriasis maar voor de behandeling van MS is bedoeld. Zij zijn dan ook geen concurrenten van Teva. Bovendien, aldus de rechtbank, staat de gevreesde aantasting van de dossierbescherming van het geneesmiddel Tecfidera in een te ver verwijderd verband tot het bestreden besluit.

    Biogen GmbH is wel werkzaam in hetzelfde marktsegment, omdat zij houder is van de handelsvergunning voor het geneesmiddel Fumaderm, bedoeld voor de behandeling van Psoriasis. Deze entiteit heeft echter als verzorgingsgebied Duitsland. Om die reden is Biogen GmbH volgens de rechtbank evenmin een concurrent van Teva. Omdat de drie entiteiten van Biogen geen belanghebbenden zijn, kunnen ze niet worden toegelaten tot het geding, aldus de rechtbank. De rechtbank heeft hetgeen Biogen in de procedure naar voren heeft gebracht daarom buiten beschouwing gelaten.

-    Over het beroep van Teva

4.1.    Vervolgens heeft de rechtbank het beroep van Teva ongegrond verklaard. Zij heeft overwogen dat een handelsvergunning slechts kan worden verleend, indien wordt voldaan aan alle criteria, opgenomen in artikel 45, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet. De rechtbank heeft in dat kader vastgesteld dat het College de handelsvergunning heeft geweigerd, omdat niet is voldaan aan het criterium dat de afweging van voordelen en risico’s gunstig uitvalt. Deze weigeringsgrond heeft het College volgens de rechtbank gemotiveerd met drie zelfstandig dragende argumenten, die hun basis vinden in artikel 42, vijfde lid, aanhef en onder b, van de Geneesmiddelenwet, aldus de rechtbank.

    De rechtbank heeft deze argumenten als volgt begrepen. In de eerste plaats kan de overgelegde wetenschappelijke literatuur over het geneesmiddel Fumaderm niet worden gebruikt. Om die reden is het langdurig gebruik van de werkzame stof DMF in de Teva-geneesmiddelen niet aangetoond. In de tweede plaats heeft Teva geen overbruggingsdata overgelegd, zodat de erkende werkzaamheid van DMF niet is aangetoond. Tot slot bestaat bij het College bezorgdheid over de veiligheid, als gevolg waarvan een aanvaardbaar veiligheidsniveau niet is aangetoond.

    De rechtbank heeft daarna vastgesteld dat Teva uitsluitend beroepsgronden heeft aangevoerd tegen het eerste door het College gehanteerde zelfstandige argument. De juistheid van het tweede en derde argument heeft Teva niet bestreden, zodat in rechte van de juistheid van die twee argumenten moet worden uitgegaan, aldus de rechtbank. Daaruit heeft de rechtbank geconcludeerd dat niet is voldaan aan de voorwaarden voor afgifte van een handelsvergunning. Zij heeft overwogen dat ook ingeval de beroepsgronden van Teva zouden slagen, zij niet kan bereiken dat de handelsvergunning alsnog aan haar moet worden verleend.

Het geschil in hoger beroep

5.    De Afdeling zal eerst een ambtshalve te beoordelen punt behandelen. Daarna komt het incidenteel hoger beroep van Biogen aan de orde. Is dat incidentele hoger beroep gegrond, dan zal de Afdeling de door Biogen naar voren gebrachte argumenten ten aanzien van het hoger beroep van Teva bij haar beoordeling betrekken. Daarna zal zij het hoger beroep van Teva beoordelen, inclusief het verzoek tot het stellen van prejudiciële vragen aan het Hof van Justitie van de Europese Unie (hierna: het Hof).

De (relatieve) bevoegdheid van de rechtbank

6.    De Afdeling stelt vast dat Teva haar vestigingsplaats in Haarlem heeft. Dat betekent dat niet de rechtbank Amsterdam, maar de rechtbank Noord-Holland bevoegd is van het beroep van Teva kennis te nemen. Mede omdat Teva, het College en Biogen als voorlopig toegelaten partij, met de behandeling van het beroep door de rechtbank Amsterdam hebben ingestemd, zal de Afdeling de uitspraak op grond van artikel 8:117 van de Awb aanmerken als bevoegdelijk gedaan.

Het incidenteel hoger beroep van Biogen

7.    Biogen keert zich in het incidentele hoger beroep tegen de uitspraak van de rechtbank voor zover zij heeft geoordeeld dat de drie entiteiten van Biogen geen belanghebbenden zijn bij de procedure en om die reden niet kunnen worden toegelaten als derde-partij op de voet van artikel 8:26 van de Awb. Volgens Biogen heeft de rechtbank miskend dat toetsing aan de criteria die aan de belanghebbendheid van concurrenten worden gesteld, geen recht doet aan het bijzondere karakter van het in de handel brengen van geneesmiddelen. Het in de handel brengen van geneesmiddelen is namelijk een internationale aangelegenheid en de grotere geneesmiddelenfabrikanten, zoals Teva en Biogen concurreren in alle landen in de EU en daarbuiten. Bovendien volgt uit het Unierechtelijke systeem dat een in de ene lidstaat verleende handelsvergunning ook in de andere lidstaat dient te worden erkend, waarbij geldt dat verrichte beoordelingen in de eerste lidstaat van toelating niet later in een andere lidstaat mogen worden overgedaan. Daarom is het onjuist om het verzorgingsgebied te beperken tot Nederland, aldus Biogen.

    Biogen voert daarnaast aan dat de rechtbank heeft miskend dat het beroep van Teva uitsluitend tot doel heeft bepaalde vaststellingen in het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie over het geneesmiddel Tecfidera van Biogen, aan het Hof voor te leggen. Teva beoogt daarmee de rechtmatigheid van die vaststellingen aan de orde te stellen. De eventuele verlening van een handelsvergunning aan Teva raakt om die reden rechtstreeks aan het recht van Biogen op dossierbescherming van Tecfidera. Vergunningverlening aan Teva zou bovendien de mogelijkheid kunnen openen voor derden om een generieke kopie van Tecfidera in de handel te brengen via een verkorte aanvraagprocedure, aldus Biogen.

7.1.    Op grond van artikel 8:26, eerste lid, van de Awb, kan de bestuursrechter tot de sluiting van het onderzoek ter zitting ambtshalve, op verzoek van een partij of op hun eigen verzoek, belanghebbenden in de gelegenheid stellen als partij aan het geding deel te nemen. Vaststaat dat de rechtbank de drie entiteiten van Biogen voorlopig als partij had toegelaten tot het geding. In de aangevallen uitspraak heeft zij uiteindelijk geoordeeld dat geen van de entiteiten van Biogen als belanghebbende bij de procedure is aan te merken en dat zij niet als partij aan het geding deel kunnen nemen. Naar het oordeel van de Afdeling heeft de rechtbank ten onrechte geen aanleiding gezien van voormelde in artikel 8:26, eerste lid, van de Awb neergelegde bevoegdheid gebruik te maken. De Afdeling overweegt daarover als volgt.

-    Biogen GmbH

7.2.    Zoals hiervoor bij 2.2 is overwogen, heeft Teva in haar aanvraag ter verkrijging van een handelsvergunning voor de Teva-geneesmiddelen voornamelijk verwezen naar wetenschappelijke literatuur over studies die zijn uitgevoerd met het geneesmiddel Fumaderm. Dat geneesmiddel is, net als de Teva-geneesmiddelen, bedoeld voor de behandeling van Psoriasis. Omdat Biogen GmbH de houdster is van de handelsvergunning voor het geneesmiddel Fumaderm, zijn Teva en Biogen GmbH, zoals de rechtbank terecht heeft overwogen, werkzaam in hetzelfde marktsegment.

7.3.    Biogen GmbH heeft zich in hoger beroep op het standpunt gesteld dat de rechtbank het verzorgingsgebied, vanwege het bijzondere karakter van het in de handel brengen van geneesmiddelen, te beperkt heeft opgevat. De Afdeling volgt dat standpunt niet. Uit artikel 6 van Richtlijn 2001/83 volgt dat een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel mag worden gebracht indien door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen, is verleend. Daaruit volgt dat een handelsvergunning voor een geneesmiddel territoriaal is begrensd tot de desbetreffende lidstaat waarvoor de vergunning is aangevraagd en verleend. De Afdeling ziet, daargelaten het betoog van Biogen GmbH over wederzijdse erkenning, reeds gelet hierop geen aanleiding om het verzorgingsgebied, wat het in de handel brengen van geneesmiddelen betreft, ruimer op te vatten dan het gebied van de desbetreffende lidstaat ten behoeve waarvan de handelsvergunning is verleend.

7.4.    Daarom dient in dit geval te worden beoordeeld of de rechtbank terecht heeft geoordeeld dat niet is gebleken dat Biogen GmbH actief is in hetzelfde verzorgingsgebied, te weten de Nederlandse markt. Ter zitting van de Afdeling heeft Biogen in dat kader verklaard dat Fumaderm op "named patient" basis wordt voorgeschreven en vervolgens door Biogen wordt afgeleverd aan artsen in Nederland. Dat gebeurt op grond van artikel 3.17 van de Regeling Geneesmiddelenwet. In dit artikel is bepaald dat, in de in dit artikel omschreven gevallen, de bevoegdheid bestaat om een geneesmiddel, waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen in Nederland is verleend, af te leveren aan een arts. Volgens Biogen GmbH wordt, bij vergunningverlening ten behoeve van de Teva-geneesmiddelen, de verkoop van Fumaderm op basis van artikel 3.17 van de Regeling Geneesmiddelenwet in Nederland beïnvloed. Gelet op deze verklaring, is de Afdeling, anders dan de rechtbank, van oordeel dat Biogen GmbH actief is in hetzelfde verzorgingsgebied als Teva.

    De conclusie is dat de rechtbank Biogen GmbH als potentiële concurrent van Teva ten onrechte niet heeft toegelaten tot het geding ter voorkoming van een verslechtering van haar positie op de Nederlandse markt. Het betoog slaagt.

-    Biogen Idec Ltd. en Biogen Nederland B.V.

7.5.    Biogen Idec Ltd. is houdster van de handelsvergunning voor het geneesmiddel Tecfidera. Biogen Nederland B.V. is de Nederlandse distributeur van dat geneesmiddel. Het geneesmiddel Tecfidera wordt gebruikt voor de behandeling van MS en niet voor de behandeling van Psoriasis. Gelet hierop is de Afdeling met de rechtbank van oordeel dat deze entiteiten van Biogen niet werkzaam zijn in hetzelfde verzorgingsgebied als Teva. Deze constatering leidt echter niet tot het oordeel dat deze entiteiten niet konden deelnemen aan het geding ter voorkoming van een verslechtering van hun positie. Bij haar oordeel acht de Afdeling het volgende van belang.

7.6.    In het Uitvoeringsbesluit, waarbij zij een handelsvergunning voor het geneesmiddel Tecfidera heeft verleend, heeft de Europese Commissie overwogen dat Fumaderm twee werkzame stoffen bevat, te weten DMF en MEF. Daarom behoren Fumaderm en Tecfidera, aldus voormeld Uitvoeringsbesluit, niet tot dezelfde algemene handelsvergunning als bedoeld in artikel 6 van Richtlijn 2001/83. In de besluitvorming van het College over de Teva-geneesmiddelen speelt het Uitvoeringsbesluit een voorname rol. In het beroep bij de rechtbank heeft Teva het oordeel van de Europese Commissie over de werkzame stoffen DMF en MEF in het geneesmiddel Fumaderm betwist. Kort gezegd stelt Teva zich in dit kader op het standpunt dat MEF geen werkzame stof is en dat zij om die reden voor haar bibliografische aanvraag nog altijd kan verwijzen naar de literatuur over studies gedaan met het geneesmiddel Fumaderm.

7.7.    Omdat het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie over het geneesmiddel Tecfidera een voorname rol speelt in de besluitvorming van het College en Teva in deze procedure de geldigheid van dat Uitvoeringsbesluit betwist, bestaat de mogelijkheid dat Biogen Ltd. als houdster van de handelsvergunning voor Tecfidera en Biogen Nederland B.V. als distributeur van dat geneesmiddel in een slechtere positie komen te verkeren. Biogen heeft in deze context aangevoerd dat, ingeval zou worden geoordeeld dat de Europese Commissie MEF ten onrechte heeft gekwalificeerd als werkzame stof en dat slechts DMF als werkzame stof dient te worden gekwalificeerd, dat oordeel gevolgen heeft voor de dossierbescherming van het geneesmiddel Tecfidera. De Afdeling acht dat standpunt, anders dan de rechtbank heeft geoordeeld, niet te ver verwijderd van het besluit van 2 juli 2014, gezien de rol die het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie speelt in de besluitvorming van het College. Daarbij is ook het arrest van het Hof van 23 oktober 2014, Olainfarm, ECLI:EU:C:2014:2316, punten 38 en 39, van belang. In dat arrest heeft het Hof over de in artikel 10 van Richtlijn 2001/83 neergelegde voorrechten, waaronder dossierbescherming, geoordeeld dat de houder van de handelsvergunning van een geneesmiddel dat wordt gebruikt als referentiegeneesmiddel in het kader van een aanvraag voor een handelsvergunning op basis van artikel 10 van richtlijn 2001/83, op grond van deze bepaling, gelezen in samenhang met artikel 47 van het Handvest het recht op rechterlijke bescherming moet krijgen voor de eerbiediging van voormelde voorrechten.

7.8.    Gelet op de omstandigheid dat het Uitvoeringsbesluit een voorname rol speelt bij de besluitvorming van het College, en Teva een daarin neergelegd oordeel van de Europese Commissie, dat raakt aan de dossierbescherming van Tecfidera, heeft betwist, welke omstandigheid moet worden bezien in het licht van het belang dat aan rechterlijke bescherming voor eerbiediging van de in artikel 10 van Richtlijn 2001/83 neergelegde voorrechten moet worden toegekend, heeft de rechtbank naar het oordeel van de Afdeling Biogen Ltd. en Biogen Nederland B.V. ten onrechte niet toegelaten als partij.

-    Conclusie incidenteel hoger beroep

8.    Het voorgaande leidt tot de conclusie dat het incidenteel hoger beroep van Biogen slaagt. De Afdeling ziet echter geen aanleiding voor vernietiging van de aangevallen uitspraak wegens strijd met artikel 8:26 van de Awb. Daarbij neemt de Afdeling in aanmerking dat het belang van Biogen, gelet op het door het College bij de rechtbank ingenomen standpunt, voldoende aan de orde is gekomen en dat haar belang in hoger beroep in volle omvang aan de orde is.

Het hoger beroep van Teva

9.    Teva betoogt dat de rechtbank ten onrechte heeft overwogen dat de weigeringsgrond voor het verlenen van een handelsvergunning is gestoeld op drie zelfstandige argumenten. Volgens Teva is de weigering uitsluitend gebaseerd op het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie en dan in het bijzonder overweging 3 van dat besluit. Zij kan zich als gevolg van dat Uitvoeringsbesluit niet meer beroepen op de literatuurstudies over het geneesmiddel Fumaderm. Volgens Teva volgt dit uit het weigeringsbesluit en uit het bijgevoegde Day 106 report, in het bijzonder uit bladzijden 5 en 19 van voormeld rapport. Uit het Day 106 report dient volgens Teva te worden afgeleid dat het in het weigeringsbesluit gebezigde tweede en derde argument slechts als opmerkingen ten overvloede zijn opgenomen en niet dragend zijn geweest voor de weigering van de handelsvergunning, aldus Teva.

    Ook betoogt Teva dat, indien het tweede en derde argument zelfstandige argumenten zouden zijn, het College haar zou hebben toegestaan de daaraan ten grondslag liggende openstaande punten te adresseren. Zij was ook doende deze kwesties te adresseren, toen eind november 2013 de opinie van het Comité beschikbaar kwam over het geneesmiddel Tecfidera en het Uitvoeringsbesluit volgde. Omdat het College dat Uitvoeringsbesluit heeft gevolgd, viel de basis van haar aanvraag weg en was het niet meer zinvol de openstaande kwesties te adresseren, aldus Teva. Het College valt volgens Teva in zoverre ook een koerswijziging te verwijten. Waren de nog openstaande kwesties in eerste instantie nog op te lossen, later werden deze met de premature beëindiging van de aanvraagprocedure, definitief onopgeloste kwesties en daarmee zelfstandige redenen voor afwijzing. Het College heeft echter de verwachting gewekt dat het de aanvraag voor de Teva-geneesmiddelen uitsluitend op grond van het Uitvoeringsbesluit zou afwijzen, aldus Teva.

-    De aanvraagprocedure

9.1.    Teva heeft de handelsvergunning ten behoeve van de Teva-geneesmiddelen aangevraagd overeenkomstig de decentrale procedure, waarbij zij Nederland heeft aangewezen als referentielidstaat overeenkomstig artikel 3.2 van de Regeling Geneesmiddelenwet. Dat betekent dat het College onder andere het rapport opstelt inzake de beoordeling van het geneesmiddel, het ontwerp van de samenvatting van de productkenmerken, de ontwerpetikettering en de ontwerpbijsluiter. In het kader van de bibliografische aanvraag van Teva, heeft het College een ontwerpbeoordelingsrapport opgesteld. Dat rapport betrof het "Day 70 Preliminary Assessment Report" (hierna: het Day 70 report). In dat Day 70 report is de aanvraag van Teva integraal beoordeeld en hebben de beoordelaars van het College een aantal tekortkomingen gesignaleerd. Naar aanleiding van die tekortkomingen heeft het College Teva een vragenlijst toegezonden met het verzoek om opheldering en een aanvulling van de aanvraag. In het Day 70 report hebben de beoordelaars van het College ook melding gemaakt van het advies van het Comité om het geneesmiddel Tecfidera dat - net als de Teva-geneesmiddelen - alleen de werkzame stof DMF bevat, te vergunnen.

9.2.    Vervolgens heeft de Europese Commissie, hangende de aanvraagprocedure van Teva, het Uitvoeringsbesluit over het geneesmiddel Tecfidera uitgevaardigd, waarin zij ook een oordeel heeft gegeven over de werkzame stoffen in het geneesmiddel Fumaderm. Bij brief van 7 april 2014 heeft Teva op het Day 70 report gereageerd en onder meer te kennen gegeven dat zij het, gegeven het Uitvoeringsbesluit over Tecfidera, niet zinvol acht nadere studies over te leggen teneinde de overbrugging van de Teva-geneesmiddelen naar Fumaderm te maken. Zij heeft in die brief dan ook verzocht om een besluit van het College over haar aanvraag voor een handelsvergunning voor de Teva-geneesmiddelen. Daarop heeft het College het Day 106 report vastgesteld en de verzochte handelsvergunning voor de Teva-geneesmiddelen geweigerd.

-    Duiding van de argumenten die aan de weigering van de handelsvergunning ten grondslag zijn gelegd

9.3.    De Afdeling stelt vast dat het College die weigering heeft gestoeld op de grond dat de afweging van voordelen en risico’s niet gunstig uitvalt, als bedoeld in artikel 45, eerste lid, onder a, van de Geneesmiddelenwet. Het heeft in het besluit ter motivering van die weigeringsgrond, zoals de rechtbank heeft geoordeeld, de drie hiervoor vermelde argumenten gebruikt. Verder is in het besluit vermeld dat het finale beoordelingsrapport van de decentrale procedure, voormeld Day 106 report, is bijgevoegd bij het besluit en dat dit rapport een toelichting op de gronden van de weigering bevat. De Afdeling leidt hieruit af dat het Day 106 report onderdeel is van het besluit van 2 juli 2014 en dat het de volledige motivering van de gronden bevat waarop de handelsvergunning is geweigerd.

9.4.    In het Day 106 report is onder paragraaf I "Recommendation" vermeld dat de aanvraag voor de handelsvergunning is beoordeeld aan de hand van de claim dat de werkzame stof van het geneesmiddel, te weten DMF, voor de behandeling van Psoriasis, reeds ten minste tien jaar in de Gemeenschap in de medische praktijk wordt gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau biedt ("well established use"). Deze claim is gebaseerd op het geneesmiddel Fumaderm, dat zowel DMF als MEF bevat en dat reeds meer dan 10 jaar op de markt is. In voormelde paragraaf is verder opgenomen dat uit het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie volgt dat DMF en het mengsel van DMF en MEF niet dezelfde werkzame stoffen zijn. Wegens die conclusie, zo is in het Day 106 report overwogen, kan de literatuur over producten die de stoffen DMF en MEF bevatten, niet worden gebruikt om "well established use" van alleen de stof DMF aan te tonen. In dat kader is ook in het Day 106 report vermeld dat de aanvrager te kennen heeft gegeven niet bekend te zijn met andere data en studies dan al gepresenteerd bij de aanvraag. Dit alles leidt, aldus paragraaf I van het Day 106 report, tot de conclusie dat op basis van de overgelegde gegevens niet kan worden vastgesteld dat de Teva-geneesmiddelen met DMF als werkzame stof, voldoen aan de criteria voor het verlenen van een vergunning op grond van artikel 10bis van Richtlijn 2001/83. Over de potentiële risico’s van de Teva-geneesmiddelen is in paragraaf I opgenomen dat deze kwestie door de aanvrager geadresseerd zou moeten worden, alvorens tot vergunningverlening kan worden overgegaan. Wegens het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie en de conclusie dat de aanvraag niet op grond van artikel 10bis van Richtlijn 2001/83 kan worden ingewilligd, is het adresseren van deze kwesties echter niet meer noodzakelijk, aldus paragraaf I van het Day 106 report. Niettemin is in het Day 106 report, voor de volledigheid, in paragraaf V aandacht besteed aan die veiligheidskwesties. Tot slot is in paragraaf I de alinea opgenomen, die het College heeft overgenomen in het besluit. Dit betreft de hierboven in overweging 3 in het Engels geciteerde tekst.

    In paragraaf II "Executive Summary" en in paragraaf IV "Benefit Risk Assessment" onder het kopje "benefit-risk conclusion" van het Day 106 report is wederom melding gemaakt van het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie en is de conclusie herhaald dat Teva zich, als gevolg van dat Uitvoeringsbesluit, niet kan baseren op de studies over Fumaderm, dat niet slechts de stof DMF bevat.

9.5.    De Afdeling leidt uit het Day 106 report af dat het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie het meest verstrekkende argument voor de afwijzing van de aanvraag voor een handelsvergunning voor de Teva-geneesmiddelen is geweest. Dat Uitvoeringsbesluit heeft, zoals Teva terecht betoogt, het College tot de conclusie gebracht dat Teva de studies over het geneesmiddel Fumaderm niet kan gebruiken om "well established use" aan te tonen van de werkzame stof DMF, als bedoeld in artikel 10bis van Richtlijn 2001/83. Ter zitting van de Afdeling heeft het College bevestigd dat de aanvraag, reeds gelet op de conclusie dat de studies over het geneesmiddel Fumaderm niet kunnen worden gebruikt, niet voor inwilliging in aanmerking komt. Ook in het verweerschrift in beroep heeft het College te kennen gegeven dat het Uitvoeringsbesluit leidend is voor de afwijzing van de aanvraag. Verder heeft het College ter zitting van de Afdeling bevestigd dat de aanvraag in de eerste ronde, na uitvaardiging van het Day 70 report kon worden aangevuld, maar dat na het Day 70 report de Uitvoeringsbeschikking is uitgevaardigd.

9.6.    Gezien het Day 106 report, interpreteert de Afdeling het besluit van 2 juli 2014 dan ook aldus dat de aanvraag is afgewezen op het meest verstrekkende argument. De twee overige argumenten vermeld in het besluit van 2 juli 2014, zijn, zoals volgt uit het Day 106 report, ten overvloede opgenomen en had Teva nog kunnen adresseren, ware het niet dat het Uitvoeringsbesluit er volgens het College toe leidt dat zij haar aanvraag niet op de studies over het geneesmiddel Fumaderm kan baseren. De rechtbank heeft daarom ten onrechte geoordeeld dat ook ingeval de beroepsgronden van Teva zouden slagen, zij niet kan bereiken dat de handelsvergunning alsnog aan haar zou moeten worden verleend.

    Het voorgaande leidt tot de slotsom dat de rechtbank zich ten onrechte niet heeft uitgelaten over het beroep van Teva, waarin zij de juistheid van het Uitvoeringsbesluit betwist.

9.7.    Het betoog van Teva slaagt. De overige gronden van het hoger beroep van Teva behoeven daarom geen bespreking.

-    Conclusie hoger beroep van Teva

9.8.    Het hoger beroep van Teva is gegrond. De aangevallen uitspraak dient te worden vernietigd. Doende hetgeen de rechtbank zou behoren te doen, zal de Afdeling het besluit van 2 juli 2014 beoordelen in het licht van de daartegen aangevoerde beroepsgronden.

Het beroep van Teva tegen het besluit van 2 juli 2014

10.    Teva betoogt in beroep, zakelijk weergegeven, dat de Europese Commissie bij haar oordeel, neergelegd in overweging 3 van haar Uitvoeringsbesluit, is uitgegaan van een onjuiste rechtsopvatting, omdat zij niet de juiste juridische toets heeft toegepast bij de beoordeling van "werkzame stof" als bedoeld in artikel 1, aanhef en onder 3bis van Richtlijn 2001/83. Omdat het Uitvoeringsbesluit, en meer in het bijzonder het oordeel neergelegd in overweging 3, onjuist is, had het College de afwijzing van de aanvraag niet mogen baseren op dat juridisch onjuiste Uitvoeringsbesluit, aldus Teva. Wat betreft de beoordeling over de werkzame stoffen DMF en MEF, stelt Teva zich op het standpunt dat zij er niet aan twijfelt dat DMF en MEF chemisch verschillende stoffen zijn. Volgens Teva is echter met het in het European public assessment report (EPAR) van het Comité, gepresenteerde bewijs niet aangetoond dat DMF en MEF in de doses waarin zij voorkomen in Fumaderm, beide werkzame stoffen zijn in de betekenis van Richtlijn 2001/83. Volgens Teva is de dosis van MEF in Fumaderm te klein om klinisch relevant of werkzaam te zijn. Dat standpunt heeft Teva gemotiveerd met een stuk "Comments on the EPAR for Tecfidera" van 3 april 2014 van dr. John Warren MD FRCP, een rapport van dr. H.B. Thio van 13 december 2012 en een ongedateerd rapport van dr. M.B.A. van Doorn. Daarnaast beroept Teva zich in dat kader op het arrest van het Hof van 15 januari 2009, Hecht-Pharma, ECLI:EU:C:2009:5.

-    Het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie

10.1.    De Afdeling stelt vast dat tussen partijen niet in geschil is dat het oordeel in overweging 3 van het Uitvoeringsbesluit over de stoffen DMF en MEF tot gevolg heeft dat Teva haar bibliografische aanvraag voor een handelsvergunning niet kan stoelen op studies over het geneesmiddel Fumaderm, dat - in tegenstelling tot de Teva-geneesmiddelen - DMF en MEF als stoffen bevat. Teva betwist de juistheid van dat oordeel.

10.2.    Aan het Uitvoeringsbesluit van de Europese Commissie ligt een Assessment report van 26 november 2013 van het Comité ten grondslag. In paragraaf 2.10 van de voor het publiek toegankelijke versie van dit rapport, het EPAR, heeft het Comité zich, op verzoek van de Europese Commissie, gebogen over het antwoord op de vraag of de stof DMF in Tecfidera anders is dan het mengsel van DMF en MEF in Fumaderm en of de werkzame stof DMF in Tecfidera dient te worden gekwalificeerd als zogenoemde nieuw werkzame stof ("new active substance"). Daarbij heeft het Comité artikel 10, tweede lid, aanhef en onder b, van Richtlijn 2001/83 en Bijlage I, deel II, onder 3 bij die richtlijn in acht genomen. In paragraaf 2.10.4 van het rapport, komt het Comité, na een analyse van kwaliteitsaspecten, niet-klinische aspecten en klinische aspecten, tot de conclusie dat MEF en DMF verschillende werkzame stoffen zijn.

    In de destijds in 1994 verleende Duitse handelsvergunning is verder vermeld dat het geneesmiddel Fumaderm de werkzame bestanddelen DMF en MEF bevat.

10.3.    In overweging 3 van het Uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 heeft de Europese Commissie, onder verwijzing naar voormeld rapport van het Comité het volgende geoordeeld:

"Dimethylfumaraat (DMF), de werkzame stof van "Tecfidera - Dimethylfumaraat", maakt deel uit van de samenstelling van het toegelaten geneesmiddel Fumaderm, dat bestaat uit DMF en calciumzout van ethylfumaraat, magnesiumzout van ethylhydrogeenfumaraat en zinkzout van ethylhydrogeenfumaraat (MEF-zouten) van dezelfde vergunninghouder. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft geconcludeerd dat MEF en DMF beide werkzaam zijn maar niet uit dezelfde werkzame stof bestaan, aangezien het therapeutische deel verschilt. Daarom wordt geoordeeld dat Tecfidera, dat DMF bevat, verschilt van Fumaderm (het andere reeds toegelaten geneesmiddel dat uit DMF en MEF-zouten bestaat). Daarom vallen "Tecfidera - Dimethylfumaraat", waarvan de aanvraag gebaseerd was op artikel 8, lid 3, van Richtlijn 2001/83/EG, en het reeds toegelaten geneesmiddel Fumaderm niet onder dezelfde in artikel 6, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG bedoelde algemene vergunning voor het in de handel brengen."

10.4.    De Afdeling leidt uit deze overweging en hetgeen is opgenomen in het EPAR af dat in het kader van de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van Tecfidera op grond van Verordening (EG) nr. 726/2004, is onderzocht of DMF en MEF als afzonderlijke werkzame stoffen zijn te kwalificeren.

-    De betekenis van het Uitvoeringsbesluit in de aanvraagprocedure van Teva

10.5.    Omdat in het Uitvoeringsbesluit een oordeel is gegeven over de kwalificatie van MEF en DMF als werkzame stoffen in het geneesmiddel Fumaderm, heeft het College het oordeel van de Europese Commissie in het Uitvoeringsbesluit terecht als uitgangspunt genomen bij de beoordeling van de bibliografische aanvraag van de Teva-geneesmiddelen. De Afdeling wijst in dit kader op overweging 2.14.4 van haar uitspraak van 6 juli 2011, ECLI:NL:RVS:2011:BR0506. Uit deze overweging volgt dat ingeval een beoordelingsautoriteit, zoals de Europese Commissie of de beoordelingsautoriteit van een lidstaat, zich heeft uitgesproken over de werkzaamheid van een stof en die beoordeling van belang is voor de aanvraag van een handelsvergunning voor een geneesmiddel, het College in beginsel van de conclusie die uit zo’n beoordeling volgt, dient uit te gaan. Het stond het College daarom bij de beoordeling van de bibliografische aanvraag van Teva niet vrij om los van het Uitvoeringsbesluit een zelfstandige beoordeling te maken van de werkzaamheid van de stoffen DMF en MEF. Het ligt vervolgens op de weg van Teva om de onjuistheid van de beoordeling op aannemelijk te maken. Mocht dit leiden tot twijfel aan de juistheid van dat Uitvoeringsbesluit, dan kan de ongeldigheid daarvan alleen door het Hof worden vastgesteld.

-    De betwisting van het Uitvoeringsbesluit door Teva

10.6.    Volgens Teva is het Comité van een onjuiste opvatting uitgegaan doordat het heeft nagelaten om vast te stellen of MEF wel of geen bijdrage kon leveren aan de activiteit van Fumaderm of dat DMF de enige farmacologisch relevante werkzame stof in dat product was. Zoals hiervoor uit overweging 10.2 volgt, heeft het Comité ter beantwoording van de vragen of de stof DMF in Tecfidera anders is dan het mengsel van DMF en MEF in Fumaderm en of de werkzame stof DMF in Tecfidera dient te worden gekwalificeerd als zogenoemde nieuw werkzame stof ("new active substance"), onder andere het bepaalde in artikel 10, tweede lid, aanhef en onder b, van Richtlijn 2001/83 in acht genomen. Volgens die bepaling worden de verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid. Het Comité heeft vervolgens in het licht van voormelde bepaling en in het licht van punt 3 van deel 2 van Bijlage I bij Richtlijn 2001/83, geconcludeerd dat MEF en DMF verschillende werkzame stoffen zijn. Niet valt in te zien dat het Comité daarmee een onjuiste juridische maatstaf bij zijn beoordeling heeft aangelegd. De verwijzing van Teva naar het arrest van het Hof van 15 januari 2009, Hecht-Pharma, ECLI:EU:C:2009:5 kan haar in dit kader niet baten. Die zaak betreft - kort gezegd - het antwoord op de vraag of een product dat uit rode gefermenteerde rijst bestaat, kan worden gekwalificeerd als geneesmiddel, waarbij het Hof een interpretatie heeft gegeven van artikel 1, punt 2, sub b, van Richtlijn 2001/83, waarin een definitie van geneesmiddel is gegeven. Het Hof heeft in dat kader voor recht verklaard dat een product niet als een geneesmiddel in de zin van voormelde bepaling kan worden aangemerkt indien het, rekening houdend met de samenstelling ervan, met inbegrip van de dosering van de werkzame stoffen, en bij gebruik volgens voorschrift, niet kan leiden tot een noemenswaardig herstel of een noemenswaardige verbetering of wijziging van fysiologische functies door het bewerkstelligen van een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect. Het Comité heeft over de stof DMF in het geneesmiddel Fumaderm nu juist geconcludeerd dat deze stof, naast de werkzame stof MEF, afzonderlijk werkzaam is.

10.7.    De Afdeling overweegt verder, onder verwijzing naar overweging 6.1 van haar uitspraak van 1 mei 2013, ECLI:NL:RVS:2013:BZ9094, dat de beoordelingsautoriteit, die bij de vervulling van haar taak ingewikkelde beoordelingen dient te verrichten, over beoordelingsruimte beschikt. De bestuursrechter kan zijn beoordeling van de feiten niet in de plaats stellen van die van de beoordelingsautoriteit. De beoordeling van de juistheid van het in het Uitvoeringsbesluit neergelegde oordeel over de stoffen DMF en MEF is dan ook beperkt tot een onderzoek van de feitelijke grondslag en de daarop gebaseerde door die autoriteit toegepaste kwalificatie en dan met name de vraag of de beoordelingsautoriteit, in dit geval de Europese Commissie, kennelijk heeft gedwaald of haar bevoegdheid heeft misbruikt, dan wel de grenzen van haar beoordelingsruimte klaarblijkelijk heeft overschreden.

10.8.    In de door Teva overgelegde stukken die hiervoor in overweging 10 zijn genoemd, komen dr. Warren en dr. Van Doorn tot de conclusie dat MEF in de dosis waarin het in het geneesmiddel Fumaderm voorkomt, niet werkzaam is. Het rapport van dr. Thio bevat een relaas over zijn ervaringen met het gebruik van "fumaric acid esters" voor de behandeling van Psoriasis. Naar het oordeel van de Afdeling zijn deze rapporten onvoldoende voor het oordeel dat het Comité in zijn rapport tot een onjuist oordeel is gekomen. Aan het rapport ligt een uitvoerig onderzoek van het Comité ten grondslag, waarbij vertegenwoordigers van alle lidstaten, die zetel hebben in het Comité, betrokken zijn geweest. Gelet op hetgeen is overwogen onder 10.6 en 10.7 en gelet op de totstandkoming van het Uitvoeringsbesluit, waaraan het rapport van het Comité ten grondslag ligt, is Teva er naar het oordeel van de Afdeling niet in geslaagd aannemelijk te maken dat de Europese Commissie bij voormeld oordeel, neergelegd in overweging 3 van het Uitvoeringsbesluit kennelijk heeft gedwaald, haar bevoegdheid heeft misbruikt, dan wel de grenzen van haar beoordelingsruimte klaarblijkelijk heeft overschreden.

10.9.    Aangezien uit het voorgaande volgt dat bij de Afdeling geen twijfel bestaat over de geldigheid van het Uitvoeringsbesluit, ziet de Afdeling, gelet op het arrest van het Hof van 22 oktober 1987, 314/85, Foto-Frost/Hauptzollamt Lübeck-Ost, punt 14, ECLI:EU:C:1987:452, geen aanleiding tot het stellen van prejudiciële vragen over de geldigheid van het Uitvoeringsbesluit.

10.10.    Het beroep van Teva is ongegrond.

Slotsom

11.    Het incidenteel hoger beroep van Biogen is gegrond.

12.    Het hoger beroep van Teva is gegrond. De aangevallen uitspraak dient te worden vernietigd. De Afdeling zal het beroep van Teva tegen het besluit van 2 juli 2014 van het College ongegrond verklaren.

13.    Het college dient ten aanzien van Teva op na te melden wijze tot vergoeding van de proceskosten te worden veroordeeld.

Beslissing

De Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State:

I.    verklaart het incidenteel hoger beroep van Biogen Idec Ltd., Biogen Nederland B.V. en Biogen GmbH gegrond;

II.    verklaart het hoger beroep van Teva Pharma B.V. gegrond;

III.    vernietigt de uitspraak van de rechtbank Amsterdam van 17 juni 2016 in zaak nr. 14/5766;

IV.    verklaart het door Teva Pharma B.V. bij de rechtbank ingestelde beroep ongegrond;

V.    veroordeelt het College ter beoordeling van geneesmiddelen tot vergoeding van bij Teva Pharma B.V. in verband met de behandeling van het hoger beroep opgekomen proceskosten tot een bedrag van € 1.002,00 (zegge: duizendtwee euro), geheel toe te rekenen aan door een derde beroepsmatig verleende rechtsbijstand;

VI.    verstaat dat de griffier van de Raad van State aan Teva Pharma B.V. het door haar betaalde griffierecht ten bedrage van € 503,00 (zegge: vijfhonderddrie euro) voor de behandeling van het hoger beroep terugbetaalt.

Aldus vastgesteld door mr. A.W.M. Bijloos, voorzitter, en mr. H.G. Sevenster en mr. J.J. van Eck, leden, in tegenwoordigheid van mr. R. Grimbergen, griffier.

w.g. Bijloos    w.g. Grimbergen

voorzitter    griffier

Uitgesproken in het openbaar op 25 april 2018

581. BIJLAGE

Richtlijn 2001/83 van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik

Artikel 1

Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:

(…)

3 bis. Werkzame stof: een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en die/dat bij gebruik bij de vervaardiging ervan een werkzaam bestanddeel van dat middel wordt, waarbij dat werkzaam bestanddeel bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen om fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, of bestemd is om een medische diagnose te stellen.

(…).

Artikel 6

1. Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 in samenhang met Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik ( 7 ) en Verordening (EG) nr. 1394/2007.

Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.

Artikel 8

1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel die niet is voorzien in een bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 ingestelde procedure, moet een aanvraag worden ingediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.

2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan een in de Gemeenschap gevestigde aanvrager worden afgegeven.

3. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd, gepresenteerd overeenkomstig bijlage I:

(…)

i) de testresultaten van:

- de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven,

- de preklinische (toxicologische en farmacologische) proeven,

- de klinische proeven;

(…).

Artikel 10

1. In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de Gemeenschap een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.

Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel worden gebracht.

(…).

2.  Voor de toepassing van dit artikel wordt verstaan onder:

(…).

b. generiek geneesmiddel : een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid. In dat geval moet de aanvrager aanvullende gegevens verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn. De verschillende orale farmaceutische vormen voor directe vrijgifte worden beschouwd als één farmaceutische vorm. Onderzoek naar de biologische beschikbaarheid hoeft niet te worden geëist van de aanvrager, indien deze kan aantonen dat het generieke geneesmiddel aan de in de passende gedetailleerde richtsnoeren omschreven relevante criteria voldoet.

(…).

Artikel 10 bis

In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische of klinische studies over te leggen indien hij kan aantonen dat de werkzame stoffen van het geneesmiddel reeds ten minste tien jaar in de Gemeenschap in de medische praktijk worden gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden overeenkomstig de voorwaarden van bijlage I. In dat geval worden de studies vervangen door passende wetenschappelijke literatuur.

Artikel 26

1. De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd wanneer na verificatie van de in de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater vermelde gegevens en bescheiden blijkt:

a) dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt, of

b) dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of

c) dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit.

2. De vergunning wordt eveneens geweigerd wanneer de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater.

3. De aanvrager of de houder van een vergunning voor het in de handel brengen is verantwoordelijk voor de juistheid van de ingediende bescheiden en gegevens.

Artikel 28

1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in meer dan een lidstaat dient de aanvrager bij deze lidstaten een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 8 en 10 tot en met 11 bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

De aanvrager verzoekt een van deze lidstaten als „referentielidstaat" op te treden en een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen overeenkomstig de leden 2 en 3.

(…).

BIJLAGE I

Analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische normen en protocollen voor de controle van geneesmiddelen

(…).

DEEL II

Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen

(…).

3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn

Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe werkzame stof beschouwd.

Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.

(…).

Geneesmiddelenwet

Artikel 40

1. Het is verboden een geneesmiddel in het handelsverkeer te brengen zonder handelsvergunning van de Europese Gemeenschap, verleend krachtens verordening 726/2004 dan wel krachtens die verordening juncto verordening 1394/2007, of van het College, verleend krachtens dit hoofdstuk.

(…).

Artikel 42

1. De handelsvergunning wordt door het College slechts verleend op aanvraag van een natuurlijke persoon of rechtspersoon die in Nederland of in een andere lidstaat is gevestigd.

2. Bij ministeriële regeling wordt bepaald welke gegevens en bescheiden bij de aanvraag worden overgelegd en welke van die gegevens en bescheiden worden opgesteld en ondertekend door bij de regeling te bepalen deskundigen. In de regeling kan ter zake van de over te leggen gegevens en bescheiden onderscheid worden gemaakt tussen categorieën van geneesmiddelen. Farmaceutische, preklinische en klinische informatie maakt deel uit van de over te leggen gegevens en bescheiden.

(…)

5. Onverminderd het recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van preklinische en klinische proeven over te leggen indien:

(…);

b. hij met behulp van passende wetenschappelijke literatuur aantoont dat de werkzame stoffen van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, reeds ten minste tien jaren in de Gemeenschap in de medische praktijk worden gebruikt en een wetenschappelijk erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden overeenkomstig de voorwaarden van bijlage 1 bij richtlijn 2001/83.

Artikel 45

1. Het College verleent een handelsvergunning voor een geneesmiddel, niet zijnde een kruidengeneesmiddel als bedoeld in artikel 42, achtste lid, indien na onderzoek van de overgelegde gegevens en bescheiden blijkt dat:

a. de afweging van voordelen en risico’s gunstig uitvalt,

b. het geneesmiddel de gestelde therapeutische werking bezit,

c. het geneesmiddel de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, en

d. de tot staving van de aanvraag verstrekte gegevens of bescheiden in overeenstemming zijn met het bij of krachtens deze wet ter zake bepaalde.

Artikel 46

1. Het College stelt een beoordelingsrapport op ten aanzien van het betreffende geneesmiddel en neemt een besluit over de aanvraag van de handelsvergunning, met inachtneming van de bij ministeriële regeling te stellen regels.

(…).

Regeling Geneesmiddelenwet

Artikel 3.2

Indien een natuurlijke persoon of een rechtspersoon zowel bij het College als bij instanties van andere lidstaten die bevoegd zijn op aanvragen om handelsvergunningen te beslissen, een aanvraag om een handelsvergunning indient, kan hij het College verzoeken om als referentielidstaat op te treden. De aanvrager legt alsdan aan het College een verklaring over, inhoudende dat het dossier dat hij bij de aanvraag bij het College indient, identiek is aan het dossier dat hij indient bij de instanties van de betrokken andere lidstaten. Van het dossier maakt tevens deel uit een lijst van de lidstaten waar een aanvraag om een handelsvergunning voor het geneesmiddel is ingediend.

Artikel 3.3

1. Indien een aanvrager het College heeft verzocht om als referentielidstaat op te treden, verzoekt hij het College tevens een rapport op te stellen inzake de beoordeling van het geneesmiddel, het ontwerp van de samenvatting van de productkenmerken, de ontwerpetikettering en de ontwerpbijsluiter.

2. Het College stelt naar aanleiding van het verzoek van de aanvrager het beoordelingsrapport op en doet deze binnen 120 dagen na het verzoek toekomen aan de aanvrager en aan de bevoegde instanties in de andere betrokken lidstaten, bedoeld in artikel 3.2.

3. Zodra alle in artikel 3.2 bedoelde instanties binnen 90 dagen na de verzending van de documenten, bedoeld in het eerste lid, aan het College hebben gemeld dat zij deze documenten goedkeuren en het College heeft besloten de handelsvergunning te verlenen, sluit het College de gevolgde aanvraagprocedure af en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis. Het College verleent alsdan binnen 30 dagen een handelsvergunning in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd.

(…).

Artikel 3.7

Bij de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel, niet zijnde een kruidengeneesmiddel als bedoeld in artikel 42, achtste lid, van de wet neemt de aanvrager de artikelen 8, derde lid, 9, 11 en 12 van richtlijn 2001/83 in acht.

Artikel 3.17

1 Een fabrikant, een groothandelaar of een apotheekhoudende is bevoegd om een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen in Nederland is verleend, af te leveren aan een arts, indien:

a. de arts het noodzakelijk acht dat een tot zijn geneeskundige praktijk behorende patiënt met het geneesmiddel wordt behandeld,

b. er geen adequaat medicamenteus alternatief voor het geneesmiddel in Nederland in de handel is of anderszins verkrijgbaar is,

c. de arts hem met gebruikmaking van het door het Staatstoezicht op de volksgezondheid beschikbaar gestelde model, schriftelijk heeft verzocht het geneesmiddel aan hem af te leveren;

d. hij aan het Staatstoezicht op de volksgezondheid het schriftelijke verzoek van de arts heeft overgelegd,

e. het Staatstoezicht op de volksgezondheid de hoeveelheid van het geneesmiddel en de periode gedurende welke het mag worden afgeleverd aan de betrokken arts, heeft bepaald, en

f. de betrokken fabrikant, groothandelaar of apotheekhoudende een administratie bijhoudt waarin de hoeveelheid van het geneesmiddel, de naam van de arts, het aantal patiënten voor wie het geneesmiddel is bestemd, en de geconstateerde bijwerkingen worden vastgelegd.